암 치료를 위한 정맥 투여 합성 RNA 바이러스 면역치료제 개발

Nature Communications 13권, 기사 번호: 5907(2022) 이 기사 인용

9939 액세스

4 인용

52 알트메트릭

측정항목 세부정보

정맥 내로 전달되는 종양 용해성 바이러스(OV)의 치료 효과는 바이러스에 대한 중화 항체 반응의 발달로 인해 제한됩니다. 이러한 제한을 피하고 OV의 반복적인 전신 투여를 가능하게 하기 위해 여기서 우리는 지질 나노입자 내에 공식화된 바이러스 RNA 게놈(vRNA)으로 구성된 합성 RNA 바이러스를 개발합니다. 두 가지 합성 RNA 바이러스 약물 후보인 Seneca Valley virus(SVV)와 Coxsackievirus A21에 대해 우리는 vRNA 전달 및 복제, 바이러스 조립, 종양 세포의 확산 및 용해를 입증하여 OV 중화 항체가 있는 경우에도 강력한 항종양 효능을 유도합니다. 혈류에서. 종양에서 합성-SVV 복제는 면역 세포 침투를 촉진하고 종양 미세환경을 리모델링하며 항PD-1 체크포인트 억제제의 활성을 향상시킵니다. 마우스와 인간이 아닌 영장류에서 Synthetic-SVV는 항종양 활성에 대한 요구 사항을 훨씬 초과하는 노출에 도달할 정도로 잘 견딥니다. 전체적으로 합성 RNA 바이러스 플랫폼은 바이러스 면역요법의 반복적인 정맥 투여를 가능하게 하는 접근 방식을 제공합니다.

종양용해성 바이러스(OV)는 종양 세포를 선택적으로 죽이고 종양 미세환경(TME)에 염증을 일으키는 매력적인 암 치료 방식입니다. OV와 암 면역요법을 결합하면 TME의 리모델링과 면역 세포의 활성화를 촉진하여 반응이 좋지 않거나 반응이 없는 종양에서 면역관문억제제(ICI)의 이점을 강화할 수 있습니다. 지금까지 종양 용해성 바이로테라피의 치료적 이점은 주사되지 않은 병변에 대해 효과적인 전신 항종양 면역 반응을 요구하는 종양 내 투여로 제한되어 왔습니다. Talimogene laherparepvec(Imlygic®)1은 Coxsackievirus A21(CAVATAK®)2처럼 종양 내 투여 시 흑색종 환자에게 지속적인 반응을 보였습니다. OV의 정맥(IV) 전달은 작은 전이성 병변을 포함한 모든 종양 부위를 OV에 노출시켜 효능을 향상시킬 수 있습니다. 그러나 IV 투여 후 바이러스에 대한 중화 항체의 급속한 발달로 인해 반복 투여 후 종양 세포의 노출 및 감염이 제한될 가능성이 높습니다3,4.

바이러스 면역요법의 잠재력을 극대화하려면 중화를 방지하는 전략을 개발해야 합니다. 리타겟팅5,6, 세포 운반체7,8, 폴리머 코팅9,10,11 및 리포솜12,13은 중화 항체로부터 OV를 보호하는 데 활용되었지만 임상으로 진행된 것은 없습니다. 나노기술의 발전과 핵산 전달을 위한 나노기술의 사용은 OVs14,15의 IV 투여 문제를 극복할 수 있는 새로운 운반체 시스템의 길을 열어주고 있습니다.

여기에서는 바이러스 면역요법의 반복적인 IV 투여를 가능하게 하는 나노입자 기반 전달 플랫폼의 개발에 대해 설명합니다. 플라스미드 템플릿은 지질 나노입자(LNP)로 제형화할 때 반복 IV 투여를 지원하기 위해 원하는 생물물리학적 특성을 갖는 입자를 만드는 RNA 바이러스 게놈(vRNA)의 시험관 내 전사(IVT)를 위해 설계되고 최적화되었습니다. 모든 구성 요소는 합성이므로; 우리는 이 방식을 합성 RNA 바이러스라고 부릅니다.

이 연구를 위해 우리는 잘 문서화된 종양 용해 활성과 임상 안전성을 갖춘 Seneca Valley 바이러스(SVV)와 Coxsackievirus A21(CVA21)의 두 가지 피코나바이러스를 선택합니다2,16,17,18,19. 그들의 게놈은 양성 단일 가닥 RNA이며 허용 종양 세포에 도입된 후 바이러스 수명주기를 시작하기에 충분합니다. 이 연구는 Synthetic-SVV 및 Synthetic-CVA21의 vRNA 전달 및 복제를 보고합니다. 우리는 합성 바이러스가 잘 견디고 종양 선택적 바이러스 생성을 보여주고 여러 종양 모델에서 확산되어 종양 용해 및 항종양 효능을 나타냄을 보여줍니다. 우리는 이 치료 플랫폼이 반복적인 IV 투여와 관련된 한계를 해결하고 OV의 치료 잠재력을 향상시킬 것으로 기대합니다.

500 mm3, Supplementary Fig. 4a) without significant body weight loss (Fig. 2b). Administration of Synthetic-SVV-Neg (a replication-incompetent vRNA) did not inhibit tumor growth (Fig. 2a), demonstrating that TGI is associated with SVV replication. Three days after IV injection of Synthetic-SVV or SVV virions as a positive control, robust fluorescent in situ hybridization (FISH) signal in tumor was detected from both the positive and negative-sense RNA strands (Supplementary Fig. 4b). Detection of negative-strand RNA, a template for picornavirus positive-strand RNA genome, unequivocally confirms viral RNA replication. In tumors of mice dosed with non-replicating Synthetic-SVV-Neg, only low levels of positive-strand RNA was detected, likely associated with residual vRNA/LNP in blood vessels (Supplementary Fig. 4b)./p>