항생제 치료는 생물막을 악화시킬 수 있습니다 - 불산 광산 연구소 그룹 유한 회사

npj Biofilms and Microbiome 9권, 기사 번호: 26(2023) 이 기사 인용

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세포 밀도 감지(정족수 감지) 시스템의 돌연변이를 기반으로 하는 사회 미생물학적 과정인 정족수 부정 행위는 주요 인간 병원체인 황색포도상구균의 생물막 관련 감염에 중요한 기여자로 나타났습니다. 이는 포도구균 Agr 쿼럼 감지 시스템이 비활성화되면 생물막이 뚜렷하게 형성되어 항생제에 대한 저항성과 면역 방어 메커니즘이 증가하기 때문입니다. 병원 내 생물막 감염은 일반적으로 항생제 치료 시 진행되기 때문에, 본 연구에서는 이러한 치료가 정족수 부정행위 촉진을 통해 생물막 감염을 촉진하는지 여부를 조사했습니다. 쿼럼 치터 개발은 포도상 구균 생물막 감염 치료에 사용되는 여러 항생제에 의해 플랑크톤 성장 방식보다 생물막에서 더 강력하게 자극되었습니다. 레보플록사신과 반코마이신의 하위 억제 농도가 생물막 관련(피하 카테터 관련 및 보철 관절 관련 감염)에 미치는 영향에 대해 조사되었으며, 비 생물막 관련 피하 피부 감염 모델과 달리 박테리아 부하 및 agr 돌연변이의 발생이 관찰되었습니다. 우리의 결과는 동물 생물막 관련 감염 모델에서 Agr 기능 장애의 발생을 직접적으로 입증하고 부적절한 항생제 치료가 정족수 부정 행위 및 관련 생물막 발생을 촉진하므로 그러한 감염에 역효과를 낳을 수 있음을 보여줍니다.

의료 관련(원내) 감염(HAI)은 고소득 국가에서 입원 환자의 평균 7.6%에게 영향을 미칩니다1. 미국에서 HAI로 인한 사망률은 연간 최대 99,000명으로 추산되며2 최근 일부 감소에도 불구하고 상당한 수준을 유지하고 있습니다3. 저소득 국가에서는 HAI 발생률과 사망률이 훨씬 더 높습니다1,4. 많은 HAI는 수술용 임플란트, 보철 장치, 요로, 정맥 주사 또는 중심선 관련 카테터와 같은 유치 의료 장치의 감염으로 인해 발생합니다5. 장치 관련 감염의 치명적인 결과는 대부분 감염된 장치에서 발생하는 혈류 감염으로 인해 발생합니다6,7. 예를 들어, 가장 치명적인 HAI 유형 중 하나인 중심선 관련 혈류 감염(CLABSI)의 사망률은 12~25%8입니다. 장치 관련 감염은 생물막 형성으로 인해 치료가 매우 어렵습니다. 생물막은 장치의 내부 및 외부 표면을 덮을 수 있고 항생제에 대한 뚜렷한 저항성을 나타낼 수 있는 박테리아 덩어리입니다9,10,11,12. 이러한 이유로 장치 관련 감염은 현대 약물 개발 전략으로도 치료하기가 특히 어렵습니다13.

기기 관련 감염의 가장 빈번한 원인 중 하나는 황색 포도상구균입니다14. 밀접하게 관련된 응고효소 음성 포도구균과 같이 이러한 감염에서 흔히 발견되는 다른 박테리아와 비교할 때, S. aureus의 기기 관련 감염은 일반적으로 S. aureus의 더 뚜렷한 독성으로 인해 더 심각한 임상 진행 및 결과를 보여줍니다. 16. 황색포도상구균(S. aureus)은 항생제 치료에 대한 예외적인 반항으로 악명이 높습니다17. 이는 부분적으로 메티실린 내성 황색포도상구균(MRSA)의 mecA와 같은 특정 항생제 내성 유전자로 인해 발생합니다. 그러나 반코마이신과 같이 일반적으로 MRSA를 효율적으로 죽이는 항생제조차도 생물막에서 MRSA에 대한 활성이 크게 감소했으며 메티실린에 민감한 S. aureus(MSSA)에 의해 형성된 생물막도 항생제 치료에 대해 뚜렷한 저항성을 나타냅니다. 따라서, 이 주요 병원성 병원체에 대한 치료 전략을 개선하려면 생물막 감염에서 항생제 내성 메커니즘을 이해하는 것이 필수적입니다.

지난 수십 년 동안 생물막 형성의 분자 기반에 대한 집중적인 연구가 이루어져 왔습니다. S. aureus 및 기타 생물막 형성 병원체에서 이는 구조적, 대사적 또는 조절 능력에서 생물막 형성에 참여하는 다양한 분자의 식별로 이어졌습니다23,24. 예를 들어, 세포 밀도 증가로 인해 발생하는 변화하는 조건에 박테리아 생리학을 적응시키는 쿼럼 감지(QS) 시스템은 많은 박테리아에서 생물막 발달에 핵심적인 역할을 합니다25,26. S. aureus에는 보조 유전자 조절기인 Agr이라고 불리는 하나의 QS 시스템이 있습니다. Agr은 생물막 매트릭스를 분해하는 프로테아제 및 뉴클레아제와 매트릭스 거대분자 사이의 비공유 상호작용을 방지하여 생물막을 구성하는 양친매성 펩타이드인 PSM(페놀 용해성 모듈린)과 같은 생물막 발달에 기여하는 여러 요소를 제어합니다. PSM이 없으면 생물막 채널의 형성이 감소하고 전체적으로 더 두껍고 컴팩트한 생물막이 생성되며, 이는 agr 돌연변이에서 볼 수 있는 것과 유사하게 뚜렷하며 이는 생물막 발달에서 PSM의 핵심 역할을 나타냅니다. 우리는 또한 생물막 관련 감염 모델에서 S. aureus 및 S. epidermidis에서 Agr 및 PSM의 역할을 확인했습니다. 그러나 이는 시험관 내 결과의 타당성을 확인하기 위해 생물막 감염 모델이 사용된 다소 드문 예를 나타냅니다. 일반적으로 생물막 감염의 역학은 아직 불완전하게 이해되어 있습니다.

10%; Van > 2% of the entire population) (Fig. 3d, e). The mouse biofilm-associated infection models can barely be further extended because the infections heal. Nevertheless, these data indicate that QS mutants can develop and substantially proliferate during antibiotic treatment of biofilm-associated infection. Because the biofilm phenotypes we observed with low-dose antibiotics can theoretically also be due to reduced Agr expression under those conditions, we analyzed whether low-dose antibiotic treatment leads to changes in agr expression. While it is difficult to estimate the actual in vivo concentrations at the biofilm infection site, we used the 5× MIC concentrations we had employed in the in vitro experiment shown in Fig. 1c for that purpose. We believe that the moderate growth inhibition observed with those concentrations in vitro indicates that they are at least as high as those encountered in vivo because we did not observe growth inhibition in vivo with the used antibiotic concentrations at the initial 1-day time points. There was no inhibition of agr expression, as measured by qRT-PCR of the agrA gene, by 5× MIC of Lev, Van, or Cli (Supplementary Fig. 2). For all three antibiotics, agr expression, in fact, rather increased./p>